肝硬化发病过程与机制

　　肝硬化发病机制复杂,发病原因不同其发病过程与机制不尽相同,但均经过肝细胞炎症坏死、肝细胞再生与肝纤维化等过程。

　　一、肝细胞炎症坏死

　　各种原因肝硬化均可能由炎症坏死所致,尽管肝硬化形成以后可能见不到明显的炎症坏死,但至少在其发生和发展过程中曾有过炎症坏死。肝实质细胞的炎症、坏死是慢性持续不断的才能引起肝硬化。有人认为,临床上暴发性肝炎和对乙酰氨基酚等化学毒物中毒所致的暴发性肝衰竭时,肝细胞大量坏死,患者可因肝衰竭死亡,但幸存者的肝脏并不发生纤维化和肝硬化。实际是否发肝纤维化与肝硬化与病因是否解除有关,如这些幸存者仍有HBV可HCV病毒指标阳性仍有可能导致慢性持续炎症存在而发生肝纤维化与肝硬化。

　　慢性HBV与非活动性HBsAg携带者常表现为特异性兔疫应答能力的低下,并不能清除病毒而引起慢性而持续的肝细胞损害,即使不发生急性损害与ALT升高,仍可导致肝硬化。现报道HBV标志物阴性乙肝肝硬化逐渐增多,已引起重视。我院对146例HBV及非活动性HBsAg携带者肝穿刺活组织病理学检查,结果均有不同程度炎症活动,与病毒载量无关,非活动性HBsAg携带者肝组织炎症活动和肝纤维化与HBV携带者之间无差别,两组肝脏损害程度与年龄增长正相关,非活动性HBsAg携带者中发现三例肝硬化(3∕80),占3.75%。由此可见慢性肝炎,特别是慢性乙肝,可通过溶细胞与非溶细胞免疫介导导致肝细胞损伤。虽说HBV的特异性细胞免疫是人体抗病毒的重要途经,但慢性乙肝患者,包括非活动性HBsAg携带者,即使特异性免疫应答能力低下,并不进入免疫清除期,肝细胞仍可发生损伤,而引起肝硬化。

　　病毒进入肝细胞以后,引起肝细胞损伤的机制有两种形式：细胞凋亡与坏死。细胞毒性T细胞(TCL)膜上的FasL(Fas配体)与肝细胞上的Fas受体结合,或淋巴巨噬细胞所分泌的TNFα与肝细胞膜上的TNF受体(TNFR)结合,通过这些受体的细胞内C-末端“死亡区段”,又分别与各自的死亡区段结合蛋白(FADD及TRADD)结合,转而激活Caspase8及ICE家族酶的级联反应,导致DNA断裂而肝细胞凋亡。肝脏炎症时,由于细胞凋亡而在病理上呈现为肝组织的点状或灶状坏死,和(或)界面性炎症的碎屑样坏死。所谓“嗜酸性小体”或“Councilman小体”,则是尚未被清除的凋亡肝细胞。至于凋亡与炎症的关系,有人认为在丙肝时,Fas抗原可能为炎症的诱发原因,而在乙肝凋亡则是炎症的结果。

　　肝细胞坏死是肝细胞死亡的另一种形式,由于TCL产生一种糖蛋白―穿孔素,与一种丝氨酸蛋白酶―颗粒酶共同存贮在TCL的胞浆颗粒中,在TCL与受染肝细胞接触后,细胞内钙离子水平升高,穿孔素释放,使肝细肝膜形成跨膜孔道,颗粒酶由此孔道进入靶细胞,K十(钾离子)则释出,靶细胞因而膨胀、裂解、形成肝细胞坏死。细胞溶解后病毒颗粒被释出则由抗HBs中合而清除。